Estresse Oxidativo, Produtos de Glicação Avançada (AGEs) e Neurodegeneração no Alzheimer: Uma Perspectiva Metabólica

O Alzheimer é a forma mais comum de demência, responsável por até 80% dos casos em todo o mundo. Trata-se de uma doença neurodegenerativa progressiva, caracterizada por perda de memória, alterações cognitivas e comprometimento da autonomia. Embora suas causas sejam multifatoriais, estudos recentes destacam dois mecanismos centrais no desenvolvimento da doença: o estresse oxidativo e a formação dos produtos de glicação avançada (AGEs).

O que é estresse oxidativo?

O estresse oxidativo ocorre quando há um desequilíbrio entre a produção de radicais livres — moléculas altamente reativas — e a capacidade do organismo de neutralizá-los com antioxidantes. No cérebro, esse processo é especialmente danoso porque os neurônios consomem muita energia, possuem grande quantidade de lipídios na membrana e têm defesas antioxidantes limitadas.

O excesso de radicais livres pode:

• Danificar proteínas, lipídios e DNA;

• Prejudicar o funcionamento das mitocôndrias (as “usinas de energia” da célula);

• Estimular a morte neuronal;

• Aumentar a toxicidade de proteínas típicas do Alzheimer, como a beta-amiloide (Aβ) e a tau hiperfosforilada.

Essas alterações criam um ciclo vicioso: mitocôndrias danificadas produzem mais radicais livres, que por sua vez destroem ainda mais células cerebrais.

O papel dos AGEs na neurodegeneração

Os produtos de glicação avançada (AGEs) surgem quando açúcares em excesso se ligam a proteínas, lipídios ou DNA, em um processo chamado reação de Maillard (o mesmo que dá cor e sabor a alimentos assados ou fritos). Embora parte dos AGEs seja obtida pela alimentação, eles também se acumulam naturalmente no corpo com o envelhecimento, sendo acelerados por dietas ricas em ultraprocessados, sedentarismo, resistência à insulina e diabetes.

No cérebro, os AGEs:

• Favorecem o acúmulo de placas de beta-amiloide;

• Estimulam a modificação e agregação da proteína tau;

• Aumentam a inflamação crônica e a produção de radicais livres;

• Prejudicam a barreira hematoencefálica, facilitando a entrada de toxinas e células inflamatórias.

Essa ação se dá, principalmente, através da ativação do receptor para produtos de glicação avançada (RAGE). Quando os AGEs se ligam ao RAGE, desencadeiam uma cascata de eventos pró-inflamatórios e pró-oxidativos que alimentam a progressão do Alzheimer.

A interação AGE–RAGE: um nó central no envelhecimento

O eixo AGE–RAGE funciona como uma ponte entre alterações metabólicas sistêmicas (como resistência à insulina e inflamação crônica) e a neurodegeneração cerebral. Por isso, alguns pesquisadores chamam o Alzheimer de “diabetes tipo 3”, reforçando a ideia de que distúrbios metabólicos periféricos estão diretamente ligados à degeneração neuronal.

Estratégias terapêuticas em estudo

Diversas abordagens vêm sendo investigadas para combater os efeitos dos AGEs e do estresse oxidativo no Alzheimer:

• Inibidores de formação de AGEs (como a aminoguanidina e a piridoxamina), que bloqueiam a reação de glicação;

• Quebradores de ligações cruzadas de AGEs, que revertem modificações já instaladas em proteínas;

• Aumento da capacidade de detoxificação (ex.: estimular a enzima GLO1 ou repor antioxidantes como glutationa e NAC);

• Antagonistas de RAGE (como o Azeliragon), que impedem a ativação da via inflamatória;

• Mudanças no estilo de vida, incluindo alimentação com baixo teor de AGEs (menos frituras e grelhados, mais vegetais frescos e integrais), prática regular de atividade física e consumo de polifenóis (curcumina, resveratrol, quercetina), que atuam como antioxidantes e antiglicantes naturais.

Conclusão

O Alzheimer não pode ser explicado apenas pelo acúmulo de placas de beta-amiloide e emaranhados de tau. Ele é resultado de uma rede complexa de alterações metabólicas, inflamatórias e oxidativas, na qual os AGEs e o estresse oxidativo ocupam posição central.

Entender esses mecanismos abre caminho para novas estratégias de prevenção e tratamento, que vão além dos medicamentos convencionais e incluem também intervenções nutricionais, antioxidantes e mudanças no estilo de vida.

Assim, ao mesmo tempo em que a ciência busca terapias específicas para bloquear o eixo AGE–RAGE, nós já podemos adotar hábitos que reduzem a formação de AGEs e o impacto do estresse oxidativo, protegendo não apenas o cérebro, mas todo o organismo contra o envelhecimento acelerado.

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Referências:

BOCCARDI, Virginia; MANCINETTI, Francesca; MECOCCI, Patrizia. Oxidative Stress, Advanced Glycation End Products (AGEs), and Neurodegeneration in Alzheimer’s Disease: A Metabolic Perspective. Antioxidants 2025, 14, 1044.