Malária: Uma Ameaça Persistente e a Busca Contínua por Soluções, com Ênfase no Potencial das Plantas Medicinais e Nutracêuticos

A malária permanece como um dos mais significativos desafios de saúde pública em escala global, afetando milhões de pessoas, especialmente em regiões tropicais e subtropicais como Moçambique. Esta doença, causada por protozoários parasitas do gênero Plasmodium, é transmitida aos seres humanos pela picada de fêmeas infectadas do mosquito Anopheles. Compreender a complexidade da malária, desde seu ciclo de vida e os mecanismos de ação dos fármacos até as estratégias de tratamento e prevenção, incluindo o vasto potencial dos recursos naturais, é fundamental para combatê-la eficazmente.

O Parasita e a Transmissão

Cinco espécies de Plasmodium são conhecidas por causar malária em humanos: P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae e P. knowlesi. Destas, o P. falciparum é o mais letal e predominante na África Subsaariana, enquanto o P. vivax tem uma distribuição geográfica mais ampla, sendo responsável por uma grande parcela da morbidade fora da África. A transmissão ocorre quando um mosquito Anopheles fêmea infectado pica uma pessoa para se alimentar de sangue, injetando esporozoítos do parasita na corrente sanguínea do hospedeiro. No Brasil, por exemplo, espécies como Anopheles culicifacies, A. stephensi, A. dirus, A. fluviatilis, A. minius e A. sundaicus são vetores primários importantes. Fatores como desmatamento, atividades de mineração e mudanças climáticas podem influenciar a dinâmica de transmissão da malária.

O ciclo de vida do parasita é complexo, envolvendo dois hospedeiros: o humano e o mosquito. Nos humanos, os esporozoítos viajam até o fígado, onde se multiplicam e amadurecem, transformando-se em merozoítos. Estes merozoítos são então liberados na corrente sanguínea e invadem os glóbulos vermelhos (eritrócitos), onde continuam a se multiplicar assexuadamente. A ruptura dos glóbulos vermelhos para liberar novos merozoítos é o que causa os sintomas febris característicos da malária. Alguns parasitas se diferenciam em formas sexuadas (gametócitos), que podem ser ingeridos por um mosquito durante uma nova picada. Dentro do mosquito, os gametócitos se fertilizam e se desenvolvem em novos esporozoítos, completando o ciclo e tornando o mosquito capaz de transmitir a doença.

Sintomas, Diagnóstico e Tratamento Convencional

FONTE: https://www.nescon.medicina.ufmg.br/biblioteca/imagem/Sinais-sintomas-malaria.png

Os sintomas da malária podem variar de leves a graves e geralmente incluem febre, calafrios, dor de cabeça, dores musculares e cansaço. Em casos graves, especialmente causados por P. falciparum, a malária pode levar a complicações como malária cerebral, insuficiência respiratória, falência de órgãos e morte. O diagnóstico precoce, geralmente através de exames de sangue (como a detecção da proteína HRP-2 para P. falciparum) para detectar a presença do parasita, é crucial para um tratamento eficaz.

O tratamento convencional da malária baseia-se em medicamentos antimaláricos. Historicamente, a quinina, extraída da casca da árvore Cinchona, foi o primeiro tratamento eficaz, descoberta em 1820. Posteriormente, a cloroquina, um derivado sintético, tornou-se amplamente utilizada. Atualmente, a Organização Mundial da Saúde (OMS) recomenda terapias combinadas à base de artemisinina (ACTs) como tratamento de primeira linha para a malária por P. falciparum. A artemisinina é um composto derivado da planta Artemisia annua (absinto doce / qinghaosu). Outros medicamentos incluem mefloquina e combinações como atovaquona-proguanil. No Brasil, o tratamento segue esquemas terapêuticos determinados pelo Ministério da Saúde, que podem incluir cloroquina e artesunato-sulfadoxina-pirimetamina.

O Desafio da Resistência aos Medicamentos

Um dos maiores obstáculos no controle da malária é o desenvolvimento de resistência do parasita aos medicamentos antimaláricos. A resistência à cloroquina está disseminada globalmente. Mais preocupante ainda é a emergência e disseminação de resistência à artemisinina e seus derivados, especialmente no Sudeste Asiático, ameaçando a eficácia das ACTs. Mutações em genes do parasita, como o PfCRT (associado à resistência à cloroquina) e o gene kelch13 (associado à resistência à artemisinina), são responsáveis por essa resistência. Esta situação impulsiona a necessidade urgente de novos agentes antimaláricos com diferentes modos de ação.

Prevenção e Controle

A prevenção da malária foca em duas frentes principais: o controle do mosquito vetor e a quimioprofilaxia. Medidas de controle vetorial incluem o uso de mosquiteiros tratados com inseticida, a pulverização residual intradomiciliar com inseticidas (DDT, HCH, malathion foram usados historicamente) e o manejo ambiental para reduzir os locais de reprodução dos mosquitos. O controle biológico com peixes larvófagos e Bacillus thuringiensis também são estratégias. Larvicidas derivados de plantas, como Justicia gendarussa que mostrou atividade contra larvas do Anopheles stephensi, também são uma abordagem promissora. A quimioprofilaxia envolve o uso de medicamentos antimaláricos por pessoas que viajam para áreas endêmicas ou por grupos vulneráveis em contextos específicos.

O Papel das Plantas Medicinais e Nutracêuticos no Combate à Malária

Desde a antiguidade, as plantas medicinais têm sido um recurso fundamental no tratamento de diversas doenças, incluindo a malária. A descoberta da quinina da Cinchona officinalis e da artemisinina da Artemisia annua são exemplos emblemáticos de como a medicina tradicional pode levar a avanços farmacêuticos importantes.

Muitas comunidades em regiões endêmicas, como em partes do Brasil, África e Ásia, continuam a utilizar plantas medicinais para tratar a malária, seja como tratamento principal ou complementar ao alopático. Um estudo realizado no estado de Mato Grosso, Brasil, revelou que usuários de serviços de saúde pública utilizavam plantas como boldo (Coleus barbatus Benth), figatil (Vernonia condensata Backer), quina (Cinchona calisaya) e picão (Bidens pilosa L.) para complementar o tratamento convencional, aliviando sintomas da doença e/ou os efeitos colaterais dos medicamentos. Dentre estas, a quina e o picão possuem propriedades antimaláricas comprovadas, com o picão contendo fenilacetileno, que reduz a parasitemia.

A pesquisa científica tem investigado o potencial antimalárico de diversas espécies vegetais, identificando compostos bioativos com atividade contra o Plasmodium.

Plantas Medicinais Chave no Tratamento e Investigação da Malária:

• Espécies de Cinchona (Quina): A casca desta árvore andina é a fonte da quinina, um alcalóide quinolínico. Seu uso tradicional foi observado por jesuítas na Amazônia, que viram indígenas utilizando suas cascas para tratar febres. A quinina, isolada em 1820, interfere na desintoxicação do heme pelo parasita. É utilizada para malária grave e em casos de resistência. O gênero inclui espécies como C. calisaya, C. ledgeriana, C. officinalis e C. pubescens.

• Artemisia annua L. (Absinto Doce / Qinghaosu): Da medicina tradicional chinesa, esta planta produz a artemisinina, uma lactona sesquiterpênica com uma ponte de endoperóxido essencial para sua atividade. A artemisinina e seus derivados (artemeter, artesunato, dihidroartemisinina) são componentes fundamentais das Terapias Combinadas à Base de Artemisinina (ACTs). Sua ação envolve a clivagem da ponte de endoperóxido por íons ferro do heme no parasita, gerando radicais livres que danificam proteínas parasitárias. Flavonoides como artemetina e casticina presentes na planta podem atuar sinergicamente.

• Phyllanthus niruri L. (Quebra-pedra): Usada na Ayurveda e medicina tradicional para problemas hepáticos e renais, esta planta apresenta atividade antimalárica. Contém alcalóides, flavonóides e lignanas que são investigados por sua ação contra o Plasmodium falciparum.

• Momordica charantia L. (Melão-de-São-Caetano): Popularmente usada para diabetes, também possui atividade antimalárica. Extratos demonstraram eficácia in vitro contra P. falciparum e in vivo contra P. vinckei petteri. Contém cucurbitacinas, charantina, e polipeptídeo-p.

• Glycyrrhiza glabra L. (Alcaçuz): A licochalcona A, um metabólito do alcaçuz, demonstrou propriedades antimaláricas. O ácido glicirrízico (GLR) e seus metabólitos também mostraram atividade, possivelmente por afetar a membrana do parasita e o sequestro de colesterol.

• Bidens pilosa L. (Picão): Tradicionalmente usada no Brasil, contém fenilacetileno, responsável pela redução da parasitemia. A planta possui cerca de 201 compostos, incluindo fenilpropanóides e 60 diferentes flavonóides, com potencial antimalárico confirmado.

• Quassia amara L. (Quássia): A quassina e outros quassinóides são os principais compostos ativos. O metabólito simalikalactona D também é responsável por suas propriedades antimaláricas.

• Aspidosperma spp.: Encontradas no Brasil, espécies como A. parvifolium contêm alcalóides indólicos como a uleína, com significativa atividade antimalárica in vitro e in vivo.

• Croton spp. (Euphorbiaceae): Muitas espécies, como C. cajucara (Sacaca) e C. macrostachyus, são usadas na medicina tradicional africana, asiática e sul-americana para tratar malária e febres. Contêm diversos diterpenoides (clerodanos, kauranos, labdanos) e alcalóides com atividade antiplasmodial.

• Cryptolepis sanguinolenta (Lindl.) Schltr.: Planta medicinal africana rica no alcalóide indoloquinolínico criptolepina, que apresenta potente atividade contra P. falciparum, incluindo cepas resistentes à cloroquina, provavelmente por intercalação no DNA do parasita.

• Piper spp. (Pimentas): P. nigrum (pimenta-do-reino) e P. longum (pimenta-longa) contêm alcalóides como a piperina, que demonstraram atividade antimalárica e larvicida contra vetores. Piper tricuspe contém 2E,6E 2-farnesil hidroquinona ativa contra P. falciparum.

• Solanum spp.: Solanum nigrum (Maria-Preta) é usada tradicionalmente contra malária. Extratos de seus frutos demonstraram atividade antimalárica in vitro (IC50 = 10.29 μg/ml) e in vivo (inibição de 60.68% da parasitemia). Contém glicoalcalóides como solamargina, solasonina e solanina.

• Tabebuia spp. (Ipê / Lapacho): A casca interna (cerne) dessas árvores sul-americanas, conhecida como "pau d'arco", é rica em naftoquinonas como lapachol e β-lapachona, com atividade antiprotozoária e antimalárica.

• Swertia chirayita (Roxb. ex Fleming) H. Karst.: Erva do Himalaia usada na medicina Ayurvédica e Unani para febres maláricas. Contém os compostos amargos gentianina, swerchirina e swertiamarina, com relatada eficácia antimalárica.

• Tridax procumbens L. (Erva-de-touro): Usada na medicina popular para infecções protozoárias como malária. Extratos aquosos demonstraram potente atividade antiplasmodial in vitro contra P. falciparum. Seus principais flavonoides são a apigenina, quercetina e kaempferol.

• Annona squamosa L. (Ata / Fruta-do-conde): Partes da planta, como sementes e casca, contêm acetogeninas anonáceas e alcaloides (ex: N-Nitrosoxilopina, roemerolidina, duguevalina) com atividade antimalárica contra cepas de P. falciparum (D10 e Dd2).

• Physalis angulata L.: As fisalinas (B, D, F, G) isoladas desta planta demonstraram atividade antimalárica in vitro contra P. falciparum e in vivo, sendo a fisalina B a mais ativa em modelos com camundongos.

• Eclipta prostrata L.: Extratos desta planta, inclusive na forma de nanopartículas de prata, foram avaliados quanto à sua atividade antimalárica e larvicida.

• Nauclea pobeguinii: O caule desta planta mostrou redução significativa da parasitemia em pacientes.

• Canna indica L.: Rica em alcaloides, flavonoides e terpenoides, é usada tradicionalmente no tratamento da malária.

• Nyctanthes arbor-tristis L.: Extratos demonstraram atividade antimalárica e melhora na sobrevida e níveis de hemoglobina em combinação com artesunato em modelos com camundongos.

Plantas com Atividade Larvicida/Vetorial:

Além do tratamento direto, o controle do mosquito vetor é crucial.

• Justicia gendarussa Burm F.: Extratos desta planta apresentaram atividade larvicida e adulticida contra o Anopheles stephensi, um importante vetor da malária.

• Óleos Essenciais: Muitos óleos essenciais de plantas, ricos em monoterpenos e sesquiterpenos, são conhecidos por suas propriedades repelentes e inseticidas.

Classes de Compostos Fitoquímicos com Atividade Antimalárica:

A atividade antimalárica das plantas é atribuída a uma diversidade de metabólitos secundários:

• Alcalóides: Grupo heterogêneo nitrogenado com potente atividade biológica. Exemplos proeminentes incluem a quinina e seus análogos (Cinchona), criptolepina (Cryptolepis), uleína (Aspidosperma), e piperina (Piper).

• Terpenóides: A maior classe de produtos naturais. Incluem:

• Sesquiterpenos: Como a artemisinina (Artemisia annua).

• Diterpenos: Como os de Croton spp. e fisalinas de Physalis angulata.

• Triterpenóides: Como as cucurbitacinas de Momordica charantia e os quassinóides de Quassia amara e Simaba spp.. A licochalcona A de Glycyrrhiza glabra também é um terpenóide.

• Flavonoides e outros Polifenóis: Amplamente distribuídos, com atividades antioxidantes, anti-inflamatórias e antiplasmodiais. Podem agir sinergicamente com outros compostos, como a artemisinina. Presentes em Bidens pilosa, Phyllanthus niruri, Momordica charantia, Tridax procumbens.

• Quinonas: Incluindo naftoquinonas (ex: lapachol de Tabebuia spp.) e antraquinonas (ex: emodina de Senna spp.). Podem gerar espécies reativas de oxigênio ou inibir o transporte de elétrons no parasita.

• Xantonas: Encontradas em plantas como Garcinia dulcis, com atividade antiplasmodial relatada.

Mecanismos de Ação Expandidos de Produtos Naturais Antimaláricos:

Os produtos naturais exercem sua atividade antimalárica através de uma gama de mecanismos, refletindo sua diversidade estrutural.

• Interferência na Desintoxicação do Heme: Alcalóides quinolínicos como a quinina e a cloroquina acumulam-se no vacúolo digestivo ácido do parasita e inibem a biocristalização do heme livre (tóxico) em hemozoína (pigmento malárico inerte), levando à lise do parasita.

• Alquilação de Proteínas e Geração de Estresse Oxidativo: A artemisinina é ativada pelo ferro do grupo heme, gerando radicais livres que alquilam e danificam proteínas essenciais do parasita, causando sua morte. Naftoquinonas também podem induzir estresse oxidativo.

• Inibição de Vias Metabólicas do Parasita: Alguns compostos vegetais podem ter como alvo vias metabólicas únicas ou essenciais do Plasmodium, como:

• Biossíntese de Ácidos Graxos no Apicoplasto: O apicoplasto, uma organela de origem procariótica, é vital para o parasita e possui vias metabólicas distintas das do hospedeiro, como a síntese de ácidos graxos tipo II. Compostos que inibem enzimas dessa via, como a FabI (inibida pelo triclosan), são promissores.

• Via do Folato: Inibidores da dihidrofolato redutase (DHFR) e dihidropteroato sintase (DHPS) parasitárias são antimaláricos clássicos (ex: pirimetamina, sulfadoxina).

• Metabolismo de Fosfolipídios: A inibição do transporte de colina ou da síntese de fosfatidilcolina é um alvo explorado.

• Modulação da Resposta Imunológica do Hospedeiro: Extratos de plantas e compostos isolados podem potencializar a resposta imune inata e adaptativa contra o parasita, ou atenuar a inflamação excessiva que contribui para a patologia da malária. Stachytarpheta cayennensis, por exemplo, demonstrou potencial imunomodulador.

• Efeitos sobre Membranas e Transporte: Alguns produtos naturais podem perturbar a integridade das membranas do parasita ou interferir em canais e transportadores específicos, como a licochalcona A (Glycyrrhiza glabra) e alcalóides que afetam o transportador PfCRT.

Desafios na Utilização de Plantas Medicinais e Nutracêuticos:

A transição de um remédio tradicional ou um nutracêutico para uma terapia validada e segura enfrenta diversos obstáculos:

• Padronização e Controle de Qualidade: A concentração de compostos ativos em plantas varia com fatores genéticos, ambientais e de processamento. Garantir a consistência lote a lote de fitoterápicos é um desafio técnico e regulatório.

• Estudos de Segurança e Toxicidade: "Natural" não significa "inócuo". Muitas plantas medicinais contêm substâncias que podem ser tóxicas em determinadas doses ou após uso prolongado. É fundamental realizar estudos toxicológicos abrangentes, incluindo avaliação de citotoxicidade, genotoxicidade e toxicidade crônica.

• Interações com Medicamentos Convencionais: Fitoterápicos e nutracêuticos podem interagir com fármacos antimaláricos convencionais ou outros medicamentos, alterando sua absorção, metabolismo ou excreção, o que pode levar à ineficácia do tratamento ou ao aumento de efeitos adversos.

• Necessidade de Ensaios Clínicos Robustos: Apesar de muitos estudos in vitro e pré-clínicos demonstrarem atividade antimalárica promissora, a evidência de eficácia e segurança em humanos, obtida através de ensaios clínicos randomizados e controlados, ainda é limitada para muitos fitoterápicos.

Pesquisa e Desenvolvimento Futuro:

A busca por novas soluções contra a malária a partir de fontes naturais é uma área de intensa pesquisa:

• Bioprospecção e Etnofarmacologia: A investigação de plantas usadas tradicionalmente continua sendo uma estratégia valiosa para a descoberta de novas moléculas bioativas.

• Engenharia Metabólica e Cultura de Tecidos: Técnicas biotecnológicas, como a cultura de tecidos vegetais (incluindo cultura de calos e raízes transformadas), podem ser empregadas para a produção otimizada e sustentável de compostos antimaláricos importantes, como a artemisinina e a quinina, em biorreatores.

• Desenvolvimento de Fitoterápicos Padronizados e Formulações Melhoradas: A pesquisa visa desenvolver formulações fitoterápicas com qualidade, segurança e eficácia comprovadas, facilitando sua integração aos sistemas de saúde.

• Estudos de Sinergismo: A combinação de extratos vegetais ou compostos isolados com antimaláricos convencionais pode aumentar a eficácia e ajudar a superar a resistência aos medicamentos.

Conclusão 

A malária, com sua complexidade e impacto socioeconômico, exige uma abordagem multifacetada e inovadora. As plantas medicinais e os compostos nutracêuticos emergem não apenas como relíquias de um conhecimento ancestral valioso, mas como fronteiras ativas na pesquisa científica para novas e melhores ferramentas terapêuticas. A jornada desde a casca da quina e as folhas da Artemisia annua até a moderna farmacopeia antimalárica ilustra o poder da natureza como fonte de cura.

O aprofundamento no estudo de plantas como Phyllanthus niruri, Momordica charantia, Glycyrrhiza glabra, e tantas outras, revela um arsenal de alcaloides, terpenoides, flavonoides e quinonas com mecanismos de ação diversificados contra o Plasmodium. 

A união do conhecimento tradicional com a investigação científica rigorosa é a chave para desvendar plenamente o potencial terapêutico das plantas medicinais e dos nutracêuticos, pavimentando o caminho para tratamentos mais eficazes, acessíveis e sustentáveis, e, em última instância, para um futuro onde a malária não seja mais uma ameaça tão avassaladora.

Espero que tenham gostado!  Abraços e beijos no coração!

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